Moderate-intensity statin + ezetimibe vs High-intensity statin in ASCVD
죽상경화성 심혈관질환. 혈관 내벽에 콜레스테롤 축적으로 인한 죽상경화증으로 발생하는 심혈관 및 뇌혈관 질환 통칭 (심근경색, 협심증, 뇌졸중, 말초혈관질환 등)
간에서 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 콜레스테롤 합성을 낮추는 대표적 고지혈증 치료제. Rosuvastatin은 고효율 스타틴 계열 전문의약품.
소장에서 식이성 및 담즙성 콜레스테롤 흡수를 억제하여 LDL cholesterol을 낮추는 약물. Statin과 병용 시 상가 효과 우수.
새로운 치료법이 기존 표준 치료보다 효과가 열등하지 않음을 증명하는 임상시험. 신뢰구간의 상한이 비열등성 마진을 넘지 않으면 비열등성 인정.
치료의향 분석. 무작위 배정된 모든 환자를 포함하여 분석.
ASCVD 환자에게는 LDL-C 목표 70mg/dL 미만(또는 55mg/dL 미만)을 위해 고강도 스타틴 요법이 권장됨
그러나 단일 약물의 용량 증가보다 약물 병용 요법이 더 높은 효능과 더 낮은 위험을 달성할 수 있음
기존 RCT 메타분석에서 중강도 스타틴+ezetimibe가 고강도 스타틴보다 LDL-C를 유의하게 감소시킨다는 결과가 있었으나, 장기 임상 결과를 비교한 무작위 대조 시험은 부재
Objective : ASCVD 환자에서 중강도 스타틴+ezetimibe 병용 요법이 고강도 스타틴 단독 요법 대비 3년 임상 결과에서 비열등한지 평가
Intervention : Rosuvastatin 10mg + Ezetimibe 10mg (병용 요법) 또는 Rosuvastatin 20mg (고강도 단독 요법)에 1:1 무작위 배정
Primary Endpoint : 심혈관 사망, 주요 심혈관 질환, 비치명적 뇌졸중의 3년 복합 발생률 (비열등성 한계치 2.0%p)
2017/02/14 ~ 2018/12/18 한국 26개 기관에서 수행.
Multicentre / Randomized / Open-label Non-inferiority Trial 1
선정기준 : 고강도 statin 치료가 필요한 ASCVD 판정 환자
환자들에게 고지 후 동의(informed consent) 획득
Randomization : 1:1 무작위 배정. 웹 기반 순열블록 무작위배정법 사용
Procedures
추적 관찰
범주형 데이터 : 수(백분율)로 기술. 카이제곱 검정 또는 피셔의 exact test로 비교
연속형 데이터 : 정규분포에 따라 평균±SD 또는 중앙값(IQR)으로 기술. t-test 또는 맨-휘트니 U test로 비교
시간-사건 분석 : 등록 시점부터 첫 사건 발생까지 Kaplan-Meier 곡선 도출. 로그 순위 검정으로 비교, 95% CI의 HR은 Cox 회귀분석으로 추정
Study population
주요 분석: 무작위 배정된 모든 환자를 포함하는 ITT군에서 수행
민감도 분석: 배정된 치료를 받지 않은 환자(치료 중단 기간 > 추적기간의 5%)를 제외한 PP군에서 수행
안전성 분석: 배정된 치료를 받지 않은 환자 제외한 안전성 분석군 대상. 단, 불내성으로 인한 중단/용량 감량 환자는 포함
Primary Endpoint
3년 내 심혈관 사망, 주요 심혈관 질환(관상동맥/말초혈관 재형성술 또는 심혈관 질환으로 인한 입원), 비치명적 뇌졸중의 복합 발생률
Secondary Endpoints
Clinical Efficacy : LDL-C < 70mg/dL 달성 비율 (1, 2, 3년). 55mg/dL 미만 환자 비율도 사후 분석
Safety : 불내성으로 인한 약물 중단 또는 용량 감소, 신규 당뇨병, 근육/간/담낭 관련 부작용, 암 진단 포함
1차 목적 (비열등성 검정)
3년간 ITT군에서 combination therapy가 monotherapy 대비 primary endpoint 발생에서 비열등한지 확인
3년 예상 발생률: 병용 요법 13%, 고강도 단독 14%
단측 alpha 5%, 검정력 80%
비열등성 마진 2.0%p 설정 근거
IMPROVE-IT 연구 (6년 추적): simvastatin-ezetimibe 32.7% vs simvastatin 34.7%
본 연구는 더 고강도 스타틴이므로 동일 기간 대비 더 낮은 발생률(3년 13~14%) 추정
기존 메타분석: 고강도 단독 대비 병용요법에서 관상동맥 사망/심혈관 사건 19% 상대 위험도 증가
보수적 접근: 7.2%의 상대 위험도 증가(고강도 효과의 38%)를 임상적 무차이로 간주 → 이것이 그룹 간 2.0%p 차이에 해당
2차 목적 (우월성 검정)
Combination therapy가 LDL-C < 70mg/dL 달성에서 우월한지 확인
1차 목적이 유의미할 경우에 한해 검정
IMPROVE-IT 연구 기반 달성률 가정: 병용 70% vs 단독 50%
양측 alpha 5%, 검정력 80%, 15% 탈락 고려 → 총 220명 필요
→ 1차 목적 표본 크기(3,780명)로 충분
이차 평가 변수 분석은 다중성 조정 미시행 → 탐색적 결과로 해석
결측치 대체법(imputation)은 사용되지 않았으며, 누락 시 동의 철회 또는 추적 소실 시점에 중도 절단 처리
모든 분석은 SAS 버전 9.2 사용
2017/02/14 ~ 2018/12/18 총 3,780명 대상
Combination therapy 1,894명 / High-statin monotherapy 1,886명
평균 연령 64세, 남성 75%
병력: 심근경색(MI) 40%, 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 66%, 당뇨병 37%
3,622명(95.8%)이 3년 추적 관찰 완료
무작위 배정 전 약물 복용 현황
| 고강도 스타틴 | 중강도 스타틴 | Ezetimibe 포함 중강도 | |
|---|---|---|---|
| 비율 | 38% | 36% | 13% |
배정된 치료법 복용 비율
| 1yr | 2yr | 3yr | |
|---|---|---|---|
| Combination therapy | 95% | 94% | 93% |
| High-statin mono | 94% | 91% | 90% |
| Combination therapy | High-statin monotherapy | HR (95% CI) | P | |
|---|---|---|---|---|
| 복합 종말점 | 172명 (9.1%) | 186명 (9.9%) | ||
| 심혈관 사망 | 8명 (0.4%) | 6명 (0.3%) | 1.34 (0.46~3.85) | .59 |
| 주요 심혈관 사건 | 153명 (8.1%) | 167명 (8.9%) | 0.91 (0.73~1.14) | .41 |
| 비치명적 뇌졸중 | 15명 (0.8%) | 13명 (0.7%) | 1.07 (0.52~2.22) | .85 |
복합 종말점 절대 차이: -0.78%p (90% CI: -2.39% ~ 0.83%)
단측 95% CI 상한 0.83% < 비열등성 마진 2.0%
→ 비열등성 충족
사후 분석: 단측 97.5% CI 상한 1.13% < 2.0% → 비열등성 재확인
개별 종말점은 모두 두 군 간 유의한 차이 없음
민감도 분석 (PP군)
| Combination therapy | High-statin monotherapy | 절대 차이 | |
|---|---|---|---|
| 복합 종말점 | 160명 (9.1%) | 158명 (9.4%) | -0.29%p |
사후 분석: 단측 97.5% CI 상한 1.69% < 2.0%
→ PP군에서도 비열등성 충족
→ Combination therapy는 고강도 스타틴 단독 요법에 비열등함
LDL-C < 70mg/dL 달성률 (ITT군)
| 시점 | Combination therapy | High-statin mono | 절대 차이 (95% CI) |
|---|---|---|---|
| 1yr | 1,217명 (73%) | 923명 (55%) | 17.5% (14.2~20.7) |
| 2yr | 1,168명 (75%) | 924명 (60%) | 14.9% (11.6~18.2) |
| 3yr | 978명 (72%) | 759명 (58%) | 14.8% (11.1~18.4) |
이상반응/불내성으로 인한 약물 중단 또는 용량 감소
| Combination therapy | High-statin monotherapy | P | |
|---|---|---|---|
| 중단 또는 용량 감소 | 88명 (4.8%) | 150명 (8.2%) | < 0.0001 |
병용 요법군에서 약물 중단/용량 감소가 유의하게 낮음
하위집단 분석: 두 치료법의 효과는 연령, 성별, BMI, 고혈압, 당뇨, CKD, MI 이력, 뇌졸중, PAD, 기저 LDL-C 등 모든 하위그룹에서 일관 (ITT 및 PP 집단 모두)
핵심 결과
ASCVD 환자에서 중강도 스타틴+ezetimibe 병용 요법은 심혈관 사망, 주요 심혈관 사건, 비치명적 뇌졸중의 3년 복합 평가지표에서 고강도 스타틴 단독 요법에 비열등
IMPROVE-IT, HIJ-PROPER 등 기존 대규모 RCT는 동일 용량 스타틴에 ezetimibe를 추가한 효과를 평가 → 스타틴 용량 감량은 다루지 않았음
기존 중강도 스타틴+ezetimibe vs 고강도 스타틴 비교 RCT들은:
본 연구: 3,780명 대상, 3년 추적, 심혈관 사건을 primary endpoint로 평가한 최초의 대규모 장기 RCT
병용 요법이 LDL-C를 더 크게 감소시킬 것으로 예상 → 우월성 연구 설계도 가능했음
그러나 우월성 입증을 위해서는 훨씬 더 많은 환자가 필요하다는 한계
따라서 비열등성 시험으로 설계
고강도 스타틴 사용 시 부작용 위험이 높거나 스타틴 불내성 환자에게 → 용량 증가 대신 중강도+ezetimibe 병용을 조기에 고려 가능
스타틴 불내성 관련 위험 인자: 고령, 여성, 비만, 당뇨병, 갑상선 기능저하증, 만성 간질환, 신부전
병용 요법의 비열등성은 LDL-C의 유의한 감소에 기인할 수 있음
최근 이상지질혈증 진료지침은 LDL-C 55mg/dL 미만 + 기존 수치 대비 50% 이상 감소를 권고 → 스타틴 단독요법으로는 달성 어려움
기존 가이드라인은 최대 스타틴 단독요법에도 LDL-C가 높거나 스타틴을 견디지 못하는 경우에만 ezetimibe 사용을 권고해 왔음
본 연구 결과는 중강도 스타틴에 ezetimibe를 추가하는 것을 권고하는 가이드라인의 근거를 뒷받침
Open-label 디자인 (환자/의사 모두 배정을 알고 있음)
예상보다 낮은 사건 발생률 → 2.0%p 비열등성 마진이 더 관대한 CI를 허용했을 가능성
사건 수가 적어 개별 종말점 간 비교 어려움
ASCVD 환자에서 중강도 스타틴+ezetimibe 병용 요법은 고강도 스타틴 단독 요법 대비 3년 복합 종말점(심혈관 사망, 주요 심혈관 사건, 비치명적 뇌졸중)에서 비열등
병용 요법은 LDL-C < 70mg/dL 목표 달성률이 유의하게 높고, 약물 불내성으로 인한 중단/감량이 더 낮음
→ 고강도 스타틴이 불가피했던 ASCVD 환자들에게 combination therapy를 통해 더 높은 효능과 더 낮은 위험의 치료 전략을 제시
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