LODESTAR Trial

T2T vs high-statin

Glossary

Treat-to-Target (T2T)

만성질환관리에서 구체적인 특정 치료목표를 미리 정해두고 도달시까지 적극적으로 조절 및 강화하는 의료 전략

Coronary Artery Disease(CAD)

관상동맥질환. 동맥경화 등으로 인해 관상동맥의 혈류가 불충분해져 발생하는 질환. 협심증, 심근경색증 등

Background & Importance

  • 심혈관 질환 발생위험이 높은 CAD 환자에게는 고강도의 statin 치료를 통해 LDL 콜레스테롤 수치를 최소 50% 이상 낮추는 것이 초기 지침.

    • 강도 조절 필요성이 줄어 간편하지만 약물 반응의 개인차와 고강도 statin 장기 사용으로 인한 부작용 우려

  • LDL-C 목표 수치에 도달할 때까지 중강도 statin에서 시작하여 용량 조절하는 T2T 전략이 대안 맞춤형 접근이 가능하며 의사-환자 간 소통을 원활하게 하여 치료 순응도를 높일 수 있음.

    • RCT에서 충분히 평가되지 않아 근거 부족할 뿐더러, 이 두 방식이 CAD 환자 대상 임상시험에서 직접 비교된 적 없기에 이 연구가 의미를 가짐.

  • Objective : CAD 환자 장기(3년) 임상결과에서 T2T방식이 고강도 statin 방식에 비열등한지 평가

  • Intervention : LDL-C 수치 50~70 mg/dL 목표의 T2T 그룹 혹은 Rosuvastatin 20mg/Atorvastatin 40mg의 고강도 statin 치료 그룹에 무작위 배정.

  • Primary Endpoint : 사망, 심근경색, 뇌졸중 관상동맥 혈관재개통술의 3년 복합 발생률. (비열등성 한계치 3.0%p)

Methods

Study Design

2016/09/09 ~ 2019/11/27 한국 12개 기관에서 수행.

Multicentre / Randomized / Open-label Non-inferiority Trial 1

  1. 두 치료군 간 primary endpoint 발생률 차이에 대한 단측 97.5% 신뢰구간 상한치가 3.0% 미만일 경우 비열등성이 입증된 것으로 정의.

Study Population

선정기준

  • 19세 이상

  • CAD를 임상적으로 진단받은 환자 : 안정형/불안정형 협심증. 급성 비ST분절상승 심근경색증. 급성 ST분절상승 심근경색증

  • 서면 동의서에 서명

제외기준

  • 연구기간 중 임산부 또는 임신가능성 있는 여성

  • statin에 대한 심각한 부작용 또는 과민반응이 있는 환자

  • statin과 상호작용하는 약물(Cytochrome P450 3A4 또는 2C9의 강력한 억제제) 복용중인 환자

  • 근병증, 유전성 근육 질환, 갑상선 기능저하증, 알코올 사용 장애, 심각한 간 기능장애, 횡문근융해증의 위험 인자가 있는 환자

  • 기대수명 3년 미만

  • 1년 이상 추적 관찰 불가능한 환자

  • 동의서를 이해할 수 없는 환자

Randomization & Study Procedure

  • Randomization : 1:1 대응 방식, 웹 기반 블록 무작위배정 사용하여 두 치료방식 그룹에 배정. Rosuvastatin이나 atorvastatin의 두 statin 중 하나를 1일1회 투여받도록 1:1 무작위배정.

  • Sample Size : 3년 추적 관찰 시 발생률 각 12%로 추정. 비열등성 마진 3.0%, 단측 alpha 오차율 2.5%. 검정력 80%, 15%의 추적 관찰 탈락률

    • 총 4336명 환자 필요 (+ 두 종류의 Statin 균형 고려)
    • 최종 연구 대상 4400명

  • 관찰

    6주,3,6,12,24,36개월에 추적 방문하여 전반적 상태와 약물 복용량, endpoint 평가 실시

    6주, 12,24,36개월에 지질 검사 통해 LDL-C 수치 추적 관찰

Statistical Principles

  • 범주형 데이터 : 백분율로 제시. 카이제곱 검정 혹은 피셔의 exact test 사용하여 비교

  • 연속형 데이터 : 정규분포/왜곡된 분포에 따라 평균±표준편차 또는 중앙값으로 제시. 스튜던트 t-test 혹은 맨-휘트니 U test 사용하여 비교

  • Primary endpoint : 3년 시점에 누적 발생률 추정. 첫번째 interest 사건 발생까지 기준으로 Kaplan-Meier 곡선 도출. P-value <0.05를 유의한 것으로 간주.

  • 두 치료군 간 발생률은 로그 순위 검정으로 비교하며 95% 신뢰구간의 HR은 Cox 회귀분석을 통해 추정

Study population

  • 무작위 배정된 모든 집단을 포함하는 ITT 집단에서 수행됨. 할당된 치료를 받지 않은 환자들을 제외한 임상순응분석(PP) 집단에 대해서도 추가로 수행.

  • 다만 다음의 3가지 경우는 제외 : 부작용 외 이유로 총 추적기간의 5%를 초과하여 치료 중단/ T2T 군에서 목표치 도달 실패에도 용량 증량하지 않음/ 고강도 statin 군에서 고강도 statin 유지하지 않음

Settings

  • Statin 투여량

    중강도 Statin - Rosuvastatin 10mg or Atorvastatin 20mg

    고강도 Statin - Rosuvastatin 20mg or Atorvastatin 40mg

  • T2T 집단 투여방법

    Statin 처음 복용 시 중강도 투여로 시작, 이미 복용 중인 경우 랜덤 배정 시 수치가 70mg/dL미만이면 동일 강도 유지, 이상이면 강도 높임

  • 고강도 Statin 집단 투여방법

    LDL-C 수치와 관계 없이 고강도 Statin 조정 없이 유지

  • 추적 관찰 (양 군 공통)

    • 6주,3,6,12,24,36개월에 추적 방문하여 전반적 상태와 약물 복용량, endpoint 평가
    • 6주, 12,24,36개월에 지질 검사 통해 LDL-C 수치 추적 관찰
    • 이상반응 모니터링 위해 혈장 포도당, AST, ALT, 크레아티닌 및 크레아틴 키나아제 수치 6주, 12,24,36개월에 평가. 당화혈색소(HbA1c)는 12,24,36개월에 평가

Study Endpoint

Primary Endpoint

사망, 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 혈관재개통술의 3년 복합 발생률 (비열등성 한계치 3.0%p로 설정)

  • 심혈관성 사망 : 심근경색, 급사, 심부전, 뇌졸중, 심혈관 시술, 심혈관 출혈로 인한 사망 및 심혈관 원인을 배제할 수 없는 모든 사망

  • 심근경색 : 임상 증상, 심전도 변화 또는 영상학적 검사상의 이상 소견과 더불어 상한치 초과수준의 크레아틴 키나아제-심근 분획(CK-MB)증가 또는 상한치의 99백분위수 초과 수준의 트로포닌-T나 프로토닌-I 수치 증가가 동반된 경우

  • 뇌졸중 : 24시간 이상 지속되는 신경학적 결손을 초래하는 급성 뇌혈관 사건 또는 영상학적 검사상 급성 경색의 존재

  • 재개통술 : 허혈성 증상이나 징후가 있으면서 침습적 혈관 조영술상 직경 협착률이 50% 이상인 경우, 또는 증상이나 징후가 없더라도 직경 협착률이 70% 이상인 경우. 랜덤 배정 시 계획된 단계적 관상동맥 재개통술은 이상 사례로 간주하지 않음

Secondary Endpoints

  1. 신규 당뇨병 발생
  2. 심부전으로 인한 입원
  3. 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증
  4. 말초동맥 질환에 대한 혈관 내 재개통술
  5. 대동맥 중재술 또는 수술
  6. 말기신질환
  7. 불내성으로 인한 연구 약물 복용 중단
  8. 백내장 수술
  9. 검사 수치 이상에 대한 복합 지표

Statistical Analyses

Primary analysis

랜덤 배정된 모든 참가자 대상. 할당된 치료받지 않은 참가자들1은 제외

Secondary analysis

연령, 성별, 체질량 지수, 고혈압, 당뇨병, 만성 신장 질환, 랜덤배정 시점의 임상적 상태 및 기저 LDL-C 수치 등 임상적으로 유의미한 요인들을 대상으로 수행. 약물 사용에 관한 데이터는 의사 처방 기록 통해 수집, 연구 약물에 대한 복약 순응도는 자기 보고식 알약 개수 확인 통해 측정.

  • 데이터 누락 시 동의 철회나 추적 관찰 상실 시점에 중도 검열

  • 모든 분석은 SAS 버전 9.2 사용하여 수행. 비열등성 검사 외 모든 검사는 양측 검정으로 진행. P-value<0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주

Results

Flow Diagram

Baseline Characteristics

2016/09/09 ~ 2019/11/27 총 4400명 대상 - 각 치료법에 2200명씩 랜덤 배정.

  • 그룹 간 참여자 baseline 차이는 없었으며 랜덤 배정 당시 참여자의 74%는 최초 진단 또는 관상동맥 재개관술을 받은지 1년 이상 경과한 상태였음. 배정 전에는 각각 25%와 57%의 참여자가 고강도 statin과 중강도 statin 복용 중

총 4400명 환자 중 4341명(98.71%)이 3년간 임상추적관찰 완료 (평균 65.1세, 여성 1228명),

총 추적관찰기간 T2T군 6449인년, 고강도 statin군 6461인년

스타틴 강도 변경 (T2T군)

증량 감량 유지
T2T군 378명 (17%) 208명 (9%) 1614명 (73%)

전체 연구기간 동안 T2T군에서 중강도 43%, 고강도 54% 처방.

6개월 후부터는 고강도 군에 비해 T2T 군에서 ezetimibe가 더 많이 사용되었으며 대부분 고강도 statin과 병용요법이었음.

고강도 스타틴 복용 비율

1yr 2yr 3yr
T2T군 53% 55% 56%
고강도 스타틴군 93% 91% 89%

LDL-C 수치 비교

  • 6주 차: T2T군 69.6±21.2 mg/dL vs 고강도군 66.8±21.8 mg/dL (차이 2.8; P < .001)
  • 6주 이후에는 두 군 간 유의한 차이 없음
  • 3년간 평균: T2T군 69.1 mg/dL vs 고강도군 68.4 mg/dL (P = .21)

LDL-C < 70mg/dL 달성률 (T2T 군)

시점 달성률
6w 55.7%
3m 59.2%
6m 57.7%
1yr 55.7%
2yr 60.8%
3yr 58.2%
  • 6주, 3개월 차에는 고강도군보다 유의하게 낮았으나 이후 차이 없음

Primary Endpoint

T2T군 고강도 스타틴군 절대 차이 P
복합 종말점 177명 (8.1%) 190명 (8.7%) -0.6%p <.001 (비열등성)
전사망 54명 (2.5%) 54명 (2.5%) <0.1% .99
심근경색 34명 (1.6%) 26명 (1.2%) 0.4% .23
뇌졸중 17명 (0.8%) 27명 (1.3%) -0.5% .13

  • 단측 97.5% CI 상한선 1.1%p < 비열등성 마진 3.0%p

    → 비열등성 충족

  • PP군에서도 일관된 결과: T2T 8.3% vs 고강도군 8.5%

    • 절대 차이 -0.2%p (단측 97.5% CI 상한선 1.5%p)

    • 비열등성 P < .001

→ T2T 전략은 고강도 statin 치료에 비열등함

  • ITT, PP 분석 모두 CI 상한이 비열등성 마진 3.0% 이내

Secondary Endpoints

항목 T2T군 고강도 스타틴군 P
신규 당뇨 5.6% 7.0% .07
스타틴 중단 1.5% 2.2% .09
검사 이상 복합 0.8% 1.3% .11
말기 신장병 0.1% 0.5% .05
  • 개별 지표는 두 군 간 유의한 차이 없음
  • 사후분석 복합 지표 (신규 당뇨+효소 상승+말기 신장병) : T2T군 6.1% vs 고강도군 8.2% (P=0.009)
  • PP군 및 모든 하위군에서 일관된 결과

Discussion

T2T군의 LDL-C < 70 mg/dL 달성률이 약 60%로 낮은 이유

  1. 연구 프로토콜이 스타틴 단독 요법에 집중 → 병용 요법 권고 부재

  2. 임상시험 초기(2016년)에는 병용 요법이 흔하지 않았음 (최근 가이드라인에서 권고 증가)

  3. 환자들이 고강도 스타틴에 약물 추가를 꺼려함

T2T 전략의 의의

  • 기존 지침의 두 전략:

    1. 목표 LDL-C 수치를 설정하는 전략
    2. 목표 없이 고강도 스타틴으로 시작하는 전략

  • 두 전략이 직접 비교된 적 없었고, T2T는 RCT 근거가 부족했음

  • 본 연구는 TST, EMPATHY 시험과 함께 T2T 전략의 적절성을 뒷받침하는 근거

  • T2T군의 고강도 스타틴 사용 54% vs 고강도군 92%

    → 개별 치료 반응을 고려한 맞춤형(tailored) 접근법임을 시사

T2T 전략의 장점

  • Statin 반응이 좋은 환자는 고강도가 불필요할 수 있음

  • Secondary endpoints 발생률이 낮다는 점 → 안전성 측면에서 T2T가 유리

  • 고강도 스타틴의 우려: 근육 증상, 신규 당뇨, 간독성, 신장 독성 → 중단/비순응 위험

T2T 전략의 우려사항

  1. CAD 환자 목표치의 유효성 확인 필요

    — 최근 유럽 지침은 목표를 55 mg/dL로 하향

  2. 목표 도달을 위한 집중적 노력 필요

    — T2T군 달성률 56~61%에 불과

    • Ezetimibe 병용이 낮았기 때문 (3년 차: T2T 20%, 고강도군 11%)
    • 최근 가이드라인은 비statin 병용을 강력히 권고

  3. T2T군의 초기 LDL-C가 더 높음

    — 용량 조절 시간이 필요

    • 기저 LDL-C > 100 mg/dL 시 처음부터 고강도로 시작했다면 목표 도달이 빨랐을 것
    • 빠른 목표 도달이 필요한 고위험 환자는 기저 수치에 따라 강도를 선택해야 함

Limitations

  1. Open-label 디자인 (단, 맹검 독립 위원회가 결과 평가)
  2. 예상보다 낮은 발생률 → 비열등성 마진 3.0%가 관대했을 수 있음
  3. 개별 종말점은 사건 수가 적어 비교 어려움
  4. CAD 환자만 대상 → 1차 예방 등 다른 그룹과 비교 필요
  5. T2T군 LDL-C < 70 달성률 약 60% → 비statin 병용요법을 적극 고려해야 함
  6. 3년 추적은 장기 효과 반영에 부족할 수 있음

Conclusion

  • CAD 환자에서 LDL-C 50~70 mg/dL 목표의 T2T 전략은 고강도 statin 요법에 비열등
  • 사망, 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 재관류의 3년 복합 종말점 기준

→ Statin에 대한 개인별 약물 반응 차이를 고려한 맞춤형(tailored) 접근인 T2T 전략의 적절성을 뒷받침하는 근거를 제공